Leon S. Kennedy começou como um policial novato azarado que chegou em Raccoon City no seu primeiro (e pior) dia de trabalho. Sobreviveu ao caos e se tornou um agente de elite do governo dos EUA, conhecido por ser o protetor de Ashley Graham em RE4 e por sua habilidade em combate com facas e armas.
Claire Redfield é uma estudante universitária que entrou no pesadelo de Raccoon City apenas para procurar o seu irmão, Chris. Ao contrário dos outros, ela não é militar de carreira, mas uma sobrevivente nata que acabou se juntando à ONG Terra Save para combater o bioterrorismo de forma humanitária.
Chris Redfield é o "brucutu" da franquia. Ex-membro dos S.T.A.R.S. e um dos fundadores da BSAA. É obcecado por derrubar a Umbrella e o vilão Albert Wesker. Ele evoluiu de um agente tático para um líder lendário que continua na linha de frente até os jogos mais recentes, como Village.
Jill Valentine é a parceira original de Chris nos S.T.A.R.S. e mestre em arrombar fechaduras ("Master of Unlocking"). Ficou famosa por fugir do implacável Nemesis em Raccoon City e, mais tarde, por ter sofrido lavagem cerebral por Wesker, voltando ao lado do bem após ser resgatada.
Grace Ashcroft é a nova protagonista de Resident Evil 9: Requiem, uma analista técnica do FBI que viaja até às ruínas de Raccoon City para investigar o misterioso assassinato da sua mãe no Wrenwood Hotel. Sendo filha da jornalista Alyssa Ashcroft (sobrevivente de RE Outbreak).
Ada Wong, a "mulher de vermelho" e a espiã mais misteriosa da série. Ela trabalha para organizações secretas e tem uma relação complicada de "gato e rato" com Leon, ajudando-o nas sombras enquanto cumpre seus próprios objetivos corporativos.